С точки зрения сюжета, игра вращается вокруг охоты за мощным, таинственным артефактом, известным только как "Сердце Зоны". Путь к нему коварен и чреват опасностями и предательством на каждом шагу. Игроку предстоит заключать союзы с другими сталкерами, обменивать ценные предметы и использовать свою хитрость, чтобы перехитрить врагов и раскрыть секреты Зоны. На протяжении всей игры вам предстоит встретиться с целым рядом запоминающихся персонажей, у каждого из которых свои мотивы и планы. Это и Стрелок, легендарный сталкер, который годами ускользал от опасностей Зоны; и Сидорович, теневой торговец, выступающий в качестве центра сбора информации и ресурсов; и Монолит, культовая группа сталкеров, которые поклоняются аномалиям Зоны и не остановятся ни перед чем, чтобы контролировать их.

Оружие - это смесь современного огнестрельного оружия и самодельных постапокалиптических приспособлений. От классического AK-47 до более редкого оружия, такого как винтовка Гаусса, каждое оружие имеет свои сильные и слабые стороны, и игрок должен выбирать его с умом, чтобы выжить. Есть также различные приспособления и инструменты, такие как очки ночного видения и портативный детектор аномалий, которые можно использовать для получения преимущества на поле боя. Действие игры происходит в Зоне - 30-километровой зоне отчуждения вокруг Чернобыльской атомной электростанции, где в 2006 году произошел загадочный второй взрыв.

Зона - опасное и непредсказуемое место, наполненное аномалиями и мутировавшими существами, которые представляют угрозу для каждого, кто туда попадает. Зона разделена на несколько отдельных областей, включая Мусор, Темную долину и Рыжий лес, каждая из которых имеет свои уникальные задачи и секреты, которые необходимо раскрыть. В STALKER Anomaly Redux также представлены различные режимы игры, включая сложный режим "Выживание", в котором игрок должен выжить как можно дольше против волн врагов, и режим "Исследование" с открытым миром, в котором игрок может свободно бродить по зоне и открывать ее секреты в своем собственном темпе.